הנה תשובתי לשאלתו של אלעזר:
=================================
השאלה ראויה וחשובה.
מכיוון שמקובל להניח, שרנ"א קדם לדנ"א באבולוציה והיה קיים לפניו כחומצת גרעין יחידה בטבע, השאלה היא, בעצם, מדוע במהלך האבולוציה החליף תימין את האורציל בדנ"א, שהרי נדרשת אנרגיה כדי להפוך אורציל לתימין (ע"י הוספת קבוצת מתיל- ראה את נוסחאות המבנה). מדוע איפוא משקיע התא אנרגיה בהפיכת אורציל לתימין לצורך סינתיזת דנ"א, כאשר מבחינה אנרגטית ברירת המחדל היא לכאורה, לעשות שימוש באורציל, כמות שהוא.
יש לכך מספר תשובות.
נוכחות קבוצת המתיל בבסיס התימין מגנה על הדנ"א, משום שהיא הופכת אותו לנגיש פחות לנוקליאזות – אנזימים המפרקים חומצות גרעין. הדנ"א הינו מולקולה יציבה האמורה להיות מוגנת ככל שניתן, ואילו הרנ"א הוא קצר חיים, ובמקום מולקולת רנ"א הנעלמת יבואו אחרות, ולכן מושע פחות מאמץ בהגנתו.
סיבה חשובה נוספת היא, שהוספת המתיל, שהוא קבוצה הידרופובית, משפרת את דיוק הזיווג של תימין עם אדנין, החשוב ביותר לשמירת יציבות הדנ"א ולמניעת מוטציות. כלומר, תימין מטבע מבנהו מקפיד יותר להיות מזווג עם אדנין, מאשר אורציל. ולכן, כאשר נכנס או נוצר אורציל בדנ"א (הדבר קורה!) הוא אמנם עדיין מעדיף זיווג עם אדנין, אך הוא פחות בררני מתימין ויכול להיות מזווג גם לבסיסים אחרים, והדבר כמובן יגרום למוטציות. לפיכך, עדיף שיהיה בדנ"א בסיס כמו תימין, ולא אורציל.
חשוב לציין, כי אורציל עלול להיווצר בדנ"א באורח ספונטני, כשאינו מוכפל. הדבר נגרם עקב דה-אמינציה (הסרת קבוצת האמין) מבסיס הציטוזין (ראה את נוסחאות המבנה).
כידוע, ציטוזין מזווג לגואנין בגדיל הנגדי. אבל אם יווצר ממנו אורציל, האורציל יעבור זיווג בהעדפה לאדנין, ויגרום בכך לכניסת אדנין בעת הכפלת הדנ"א. במחזור ההכפלה הבא, ייכנס תימין מול אותו אדנין. מה קיבלנו, לבסוף? במקום שהיה בו GC יש עתה AT, כלומר – שינוי רצף, שעלול להיות לא רצוי (מוטציה).
אכן, קיים מנגנון הגנה פעיל מאוד, המסלק מהדנ"א אורציל הנכנס בשגגה לדנ"א בעת הכפלתו, או נוצר בדנ"א באורח ספונטני כתוצאה מדה-אמינציה של ציטוזין. בשני המקרים, מגיעה למקום במהירות מערכת תיקון אנזימטית המסלקת מייד את האורציל מהדנ"א. האנזים הפותח תהליך זה קרוי uracil-DNA-glycosylase.
===========================================================
בברכה,
יוסי שילה
פרופ' יוסי שילה
גניטיקה מולקולרית וביוכימיה
אוניברסיטת תל אביב
